Chi soffre di emicrania da anni lo sa: quella della sorella, del collega o del padre non è mai “la stessa” emicrania. C’è chi vede lampi di luce prima dell’attacco e chi no, chi risponde a un triptano al primo tentativo e chi ne ha provati cinque senza risultato, chi ha crisi legate al ciclo mestruale e chi le ha scatenate dal vino rosso. Per anni questa variabilità è stata liquidata come “soggettività del dolore”. Oggi, invece, ha un nome scritto nei cromosomi.
Risposta diretta: l’emicrania colpisce in modo diverso da persona a persona perché ha basi genetiche differenti a seconda del sottotipo. Lo studio più ampio mai condotto sul suo DNA — pubblicato su Nature Genetics e condotto su 873.341 persone (102.084 pazienti e 771.257 controlli) — ha individuato 123 regioni del genoma legate al rischio, di cui 86 mai identificate prima, e ha mostrato che l’emicrania con aura e quella senza aura hanno in parte varianti genetiche proprie, non identiche.
Non è una malattia sola, sono almeno due
La distinzione tra emicrania con aura e senza aura non è solo clinica, è biologica fino in fondo. Lo studio guidato dal gruppo finlandese-danese-islandese (Hautakangas e colleghi, 2022) ha trovato tre varianti — nei geni HMOX2, CACNA1A e MPPED2 — che con oltre il 95% di probabilità sono legate specificamente all’emicrania con aura, e altre due, vicino a SPINK2 e FECH, specifiche di quella senza aura. Nove varianti, invece, aumentano il rischio in entrambi i casi.
Tradotto in pratica: due persone con “emicrania” possono condividere una parte del bagaglio genetico e differire per un’altra parte, che è esattamente il motivo per cui un neurologo esperto raramente tratta i due sottotipi allo stesso modo, anche se sulla carta sembrano la stessa diagnosi. Un dettaglio che in ambulatorio si vede spesso: pazienti con aura che raccontano una storia familiare più netta, con madri o nonne che avevano “le stesse luci strane prima del mal di testa”. Non è impressione — coerente con dati di ereditarietà più alta proprio nella forma con aura.
Le varianti rare che pesano di più
Un lavoro successivo, sempre su Nature Genetics (2023), ha allargato lo sguardo a quasi 1,3 milioni di persone cercando non le varianti comuni ma quelle rare — più difficili da trovare, ma spesso con un effetto molto più marcato sul singolo individuo:
- una variante rara nel gene PRRT2 aumenta di oltre cinque volte il rischio di emicrania con aura ed epilessia (non di quella senza aura), ed è particolarmente frequente in Islanda per un effetto fondatore — un caso da manuale di come la storia genetica di una popolazione isolata possa far emergere segnali invisibili altrove;
- varianti che disattivano parzialmente il gene SCN11A, coinvolto nei neuroni che percepiscono il dolore, risultano protettive;
- una variante vicino a KCNK5 riduce il rischio di emicrania grave e, curiosamente, anche di aneurismi cerebrali — un’associazione che i ricercatori stessi definiscono da approfondire, perché il meccanismo condiviso non è ancora del tutto chiaro.
Qui vale la pena essere onesti sui limiti: gran parte di questi risultati arriva da popolazioni europee, spesso nordiche. Non è detto che i pesi relativi delle varianti siano identici in popolazioni con background genetico diverso, e gli autori stessi lo segnalano come area da estendere.
Quanto conta davvero la genetica (e quanto no)
Qui bisogna sgombrare un equivoco che circola spesso tra i pazienti: avere una predisposizione genetica non significa avere l’emicrania “già scritta”, né il contrario — non averla in famiglia non mette al riparo. Gli studi sui gemelli, più vecchi ma ancora di riferimento, stimano l’ereditabilità dell’emicrania tra il 35% e il 60%; le stime più recenti si assestano intorno al 42% [FONTE: Journal of Headache and Pain, revisione 2023]. Significa che circa quattro decimi del rischio dipendono dai geni, il resto da fattori ambientali, ormonali, comportamentali — sonno, stress, alimentazione, farmaci — e dalla loro interazione con il patrimonio genetico.
I parenti di primo grado di chi soffre di emicrania hanno un rischio da 1,5 a 4 volte superiore rispetto alla popolazione generale. È un range ampio, e non è un caso: dipende dal sottotipo di emicrania del familiare, dalla gravità, e da quanti altri parenti sono coinvolti. Nella pratica capita spesso che un paziente arrivi convinto che “in famiglia nessuno ce l’ha” salvo poi scoprire, chiedendo meglio, che la nonna aveva “cefalee terribili” mai diagnosticate come emicrania — negli anni ’60 e ’70 la diagnosi differenziale era tutt’altro che scontata, e molti casi familiari restano semplicemente non tracciati.
Perché alcuni farmaci funzionano e altri no
Questo è forse il punto più concreto per chi convive con l’emicrania ogni mese. Tra le 123 regioni genetiche identificate nello studio del 2022, due contengono geni già bersaglio di farmaci esistenti: CALCA/CALCB, che codificano il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina), bersaglio degli anticorpi monoclonali preventivi e dei gepanti di ultima generazione; e HTR1F, il recettore della serotonina colpito dai ditani usati in fase acuta.
Non è un dettaglio da addetti ai lavori. Spiega, almeno in parte, un fenomeno che chi prescrive questi farmaci conosce bene: i monoclonali anti-CGRP funzionano molto bene su una parte dei pazienti e quasi per niente su un’altra, e finora la scelta di chi trattare procedeva soprattutto per tentativi. Sapere che la via del CGRP ha basi genetiche misurabili apre la strada — non ancora nella pratica clinica quotidiana, ma nella ricerca — a capire in anticipo chi risponderà meglio a quella classe di farmaci rispetto a un’altra. Ad oggi, va detto con chiarezza, non esiste un test del DNA validato che un medico possa prescrivere per scegliere la terapia: siamo nella fase in cui la genetica spiega il “perché”, non ancora in quella in cui guida la prescrizione caso per caso.
L’emicrania non è solo “nella testa”
Uno degli aspetti meno intuitivi emersi dallo studio riguarda dove, nel corpo, si concentra il segnale genetico. Non solo nel cervello: è risultato arricchito anche nei tessuti vascolari — aorta, arteria tibiale, arterie coronarie — oltre che in cinque tipi di cellule del sistema nervoso centrale, tra cui la corteccia prefrontale dorsolaterale. Lo studio ha anche trovato sovrapposizioni genetiche con il rischio cardiovascolare (7 varianti condivise) e con i tratti della pressione sanguigna (6 varianti).
Questo conferma quello che da tempo la clinica sospettava senza poterlo dimostrare a livello genetico: l’emicrania, soprattutto quella con aura, non è solo un fenomeno neuronale ma coinvolge il sistema vascolare, ed è per questo che nelle linee guida più recenti si presta attenzione al profilo cardiovascolare di chi ha emicrania con aura, specie se fumatrice e in terapia con estroprogestinici — non per allarmismo, ma perché il rischio, per quanto piccolo in termini assoluti, non è più solo un’osservazione epidemiologica isolata.
I numeri dell’emicrania in Italia
In Italia l’emicrania riguarda circa 6 milioni di persone, di cui 4 milioni donne — un rapporto di circa 2 a 1 che nella fascia d’età fertile diventa ancora più marcato, con una prevalenza intorno al 27% tra le donne in età riproduttiva [FONTE: Istituto Superiore di Sanità, “Emicrania: una patologia di genere”]. Il costo economico stimato per il Paese sfiora i 20 miliardi di euro l’anno, e la parte più consistente — oltre il 90% — non è spesa sanitaria diretta ma produttività persa: giornate di lavoro saltate o vissute a metà, quello che in letteratura si chiama presentismo, cioè esserci fisicamente ma rendere una frazione del normale.
Cosa significa, in pratica, per chi ha l’emicrania oggi
Vale la pena essere chiari su cosa questi studi non cambiano, oggi, nella vita di chi soffre di emicrania: non esiste ancora un test genetico che un medico di base o anche uno specialista possa prescrivere per predire chi svilupperà l’emicrania o per scegliere la terapia migliore in base al DNA. Quello che cambia è la comprensione del meccanismo, ed è un passaggio che nella ricerca farmacologica precede sempre — di anni, a volte di un decennio — l’applicazione clinica.
Quello che è già utile sapere, per chi convive con la malattia, è che la diversità dei sintomi da persona a persona non è un’invenzione o un’esagerazione: ha un fondamento biologico misurabile. E che la familiarità, quando c’è, vale la pena raccontarla con precisione al proprio neurologo — aura sì o no, età di esordio, risposta ai farmaci provati — perché sono proprio questi dettagli clinici che oggi permettono, in assenza di un test genetico di routine, di orientarsi meglio tra le opzioni terapeutiche disponibili.
Domande frequenti
L’emicrania è ereditaria? In parte sì: gli studi sui gemelli stimano che il 35-60% del rischio dipenda dai geni (le stime più recenti indicano circa il 42%). Avere un genitore con emicrania aumenta il rischio da 1,5 a 4 volte, ma non lo rende certo — il resto dipende da fattori ambientali e ormonali.
Esiste un test del DNA per sapere se avrò l’emicrania o quale farmaco funzionerà? No, non ancora nella pratica clinica. Gli studi hanno identificato le regioni genetiche coinvolte, ma non esistono test genetici validati e disponibili in ambulatorio per predire l’emicrania o guidare la scelta della terapia caso per caso.
Perché l’emicrania con aura è diversa da quella senza aura? Perché in parte hanno basi genetiche distinte, non solo sintomi diversi. Alcune varianti (in geni come CACNA1A o HMOX2) sono specifiche della forma con aura, altre (vicino a SPINK2, FECH) di quella senza — accanto a un nucleo di varianti condivise tra le due forme.
L’emicrania aumenta il rischio cardiovascolare? Gli studi genetici mostrano una sovrapposizione tra i geni dell’emicrania (soprattutto con aura) e quelli legati a pressione sanguigna e rischio cardiovascolare. Il rischio assoluto resta comunque basso per la maggior parte delle persone: è un elemento da valutare con il proprio medico, non un motivo di allarme automatico.
Perché alcuni farmaci per l’emicrania funzionano solo su alcune persone? Perché farmaci diversi agiscono su vie biologiche diverse — per esempio il CGRP o la serotonina — e la genetica di ciascuno determina quanto quella via specifica sia coinvolta nel proprio tipo di emicrania. È in parte per questo che la scelta della terapia resta, oggi, spesso empirica.
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo divulgativo e non sostituiscono una valutazione medica specialistica. In caso di emicrania frequente o che cambia caratteristiche, è opportuno rivolgersi a un neurologo o a un centro cefalee di riferimento.
Fonti
- Hautakangas et al., “Genome-wide analysis of 102,084 migraine cases identifies 123 risk loci and subtype-specific risk alleles”, Nature Genetics, 2022 — https://www.nature.com/articles/s41588-021-00990-0
- “Largest genetic study of migraine to date reveals new genetic risk factors”, EurekAlert!, 2022 — https://www.eurekalert.org/news-releases/942272
- “Rare variants with large effects provide functional insights into the pathology of migraine subtypes, with and without aura”, Nature Genetics, 2023 — https://www.nature.com/articles/s41588-023-01538-0
- “Genetics of migraine: where are we now?”, The Journal of Headache and Pain, 2023 — https://link.springer.com/article/10.1186/s10194-023-01547-8
- “Emicrania: una patologia di genere”, Istituto Superiore di Sanità — https://www.iss.it/documents/20126/0/Emicrania-una-patologia-di-genere.pdf
- “Fine-mapping a genome-wide meta-analysis of 98,374 migraine cases identifies 181 sets of candidate causal variants”, Nature Communications, 2025 — https://www.nature.com/articles/s41467-025-64880-3
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